Nato a Stoccarda il 4 aprile 1987, il centrocampista tedesco è uno degli interpreti più completi del ruolo, abbinando ad una notevole forza atletica una tecnica eccellente, visione di gioco, capacità di interdizione e potenza nel tiro.

Inizia la carriera nella squadra della sua città natale, lo Stoccarda, dove compie tutta la trafila nel Settore Giovanile, prima di approdare nella Seconda Squadra, con cu arriva nel 2007 al titolo di Campione di Germania.

Con lo Stoccarda rimane fino all'estate del 2010, quando si trasferisce al Real Madrid, dove il suo palmarès si arricchisce di una Coppa del Mondo per Club, una Champions League, una Supercoppa Europea, un Supercoppa di Spagna, due Coppe del Re e un successo nella Liga.

Le soddisfazioni arrivano, e parecchie, anche dalla Nazionale. Come capitano dell'Under 21 tedesca vince l'Europeo di categoria nel 2009, mentre con la Nazionale maggiore si laurea Campione del Mondo in Brasile, nel 2014.

Il 2015 è l'estate dell'approdo alla Juventus, dove Sami diventa subito un elemento fondamentale, portando esperienza, qualità e talento nella mediana bianconera. ll valore delle prestazioni di Khedira è testimoniato anche dai numeri. In Serie A vanta una percentuale di vittorie dell’83%.

La stagione in cui è stato più prolifico è la 2017-2018: segna 9 reti in campionato. Solo Vidal (10 nel 2012/13, 11 nel 2013/14) ha fatto meglio di lui tra i centrocampisti bianconeri in un singolo massimo campionato dal 1993/94 ad oggi.